Le docteur Ross Jennings et son épouse Molly ont décidé de s'installer avec leurs enfants Tommy et Shelley dans la jolie bourgade californienne de Canaima. Mais Sam Metcalf, le vieux médecin dont Ross devait prendre la succession, ne souhaite plus se retirer et monte une cabale contre son jeune confrère.
Peu auparavant, l'entomologiste James Atherton a dirigé, dans la forêt amazonienne, une expédition au cours de laquelle le photographe Jerry Manley a été mortellement piqué par une araignée d'une espèce inconnue. Son cadavre a été rapatrié à Canaima, mais dans le cercueil, l'araignée s'est glissée.
Elle élit domicile dans la cave des Jennings et, s'accouplant avec un spécimen local, engendre une kyrielle d'araignées aussi venimeuses qu'elle. Les premières victimes se trouvent être deux patients de Ross : l'institutrice à la retraite Margaret Hollins et un jeune sportif.
Puis ce sera le tour de Metcalf et du médecin-légiste Kendall avec son épouse. Alerté, Atherton arrive sur les lieux avec son assistant Collins. Malgré leurs efforts et l'intervention musclée du "Rambo des exterminateurs ", Delbert McClintock, l'invasion continue. Atherton est lui aussi victime des araignées. Ross découvrira finalement le repaire de la "reine mère " et surmontant son arachnophobie (sa peur instinctive des araignées), il lui livrera un ultime et victorieux combat.