Hannibal Lecter (Anthony Hopkins), que le FBI fiche sous la description d' " Hannibal le Cannibale ", vit la vie calme d'un universitaire passant ses journées dans un appartement avec vue. Et quelle vue ! C'est l'une des plus extraordinaires du monde : ses fenêtres s'ouvrent sur les toits de Florence.

Inspector Rinaldo Pazzi (Giancarlo Giannini) a épousé la jeune et superbe Allegra (Francesca Neri), qui se révèle bien trop dispendieuse pour un modeste salaire d'inspecteur de police. Mais il retrouve l'espoir de ménager son futur conjugal et son compte en banque en tombant sur un site internet qui offre une récompense de 3 millions de dollars à quiconque apportera sa contribution à la capture d'un des criminels américains les plus recherchés.
Ce pactole n'est pas offert, par les autorités américaines, mais par Mason Verger, qui rumine des plans de vengeance. Verger a hérité d'une fortune astronomique. Mais cela suffirait pas à lui refaire le visage, qu'il s'est lui même mutilé à coups de verre brisé, sous l'influence de son ancien psy... le docteur Hannibal Lecter. Outre cette offre de récompense, Verger a également fait appel à Paul Krendler (Ray Liotta), pour trouver Lecter et se venger.

À la suite d'une manipulation orchestrée par Krendler sous l'impulsion de Verger, Clarice Starling est remise sur l'affaire. Le FBI lui demande de rouvrir le dossier sur la disparition du meurtrier le plus célèbre de la nation...