À l'insu des humains, une guerre fait rage depuis des siècles entre les vampires, l'espèce dominante parmi les monstres de la nuit, et les loups-garous, considérés comme des êtres inférieurs. Selene (Beckinsale) est une vampire spécialement entraînée pour chasser les lycanthropes. Elle découvre que ses adversaires complotent pour kidnapper un jeune homme, Michael, qui serait le descendant d'une famille de créatures ayant à la fois du sang de vampire, de loup-garou et d'humain. Afin d'empêcher ses ennemis de mettre la main sur Michael, Selena devient secrètement son ange gardien, prête à intervenir si les hommes-loups l'approchent. Pendant ce temps, l'ancien chef des vampires, Viktor, est sur le point de s'éveiller d'un sommeil de 500 ans, ce qui crée beaucoup d'agitation dans l'entourage du puissant Kraven, le maître actuel des suceurs de sang.